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U.O. Malattie Infettive - Az. Ospedaliera Ospedale Civile di Legnano

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	Aderenza alla terapia antiretrovirale - A. De Luca Importanza dell'aderenza L'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non può essere eradicata con gli strumenti terapeutici attualmente disponibili. Ne consegue che il trattamento deve prevedere un approccio ad una malattia di tipo cronico. L'aderenza alla prescrizione della terapia anti-HIV di associazione potente (HAART) è un fattore imprescindibile per una buona e duratura efficacia del trattamento. Effettivamente, ancor più che nel caso di altre malattie infettive, è sufficiente saltare poche dosi perché la terapia perda la sua efficacia ed il virus divenga resistente ai farmaci impiegati nell'associazione. Questo fenomeno dipende in parte dal fatto che molti farmaci antiretrovirali hanno un'emivita (ossia un tempo di permanenza nel sangue) breve, perciò saltando alcune dosi le concentrazioni farmacologiche raggiungono livelli subterapeutici. Inoltre, l'HIV si moltiplica molto rapidamente (si calcola che ogni giorno siano prodotte, in assenza di terapia, circa 10 miliardi di particelle virali) ed ha un'elevata capacità di creare mutazioni nel proprio patrimonio genetico. Tra queste, in presenza di livelli subottimali di farmaci, sono favorite dalla pressione selettiva quelle mutazioni che conferiscono resistenza ai farmaci. Per tali motivi, mentre nel caso di altre malattie croniche come quelle cardiovascolari, l'assunzione di 50-90% delle dosi prescritte può essere sufficiente, nel caso della terapia dell'HIV, è necessaria un'aderenza superiore al 90-95%. E' ovvio che, in considerazione della complessità di alcuni regimi terapeutici e della presenza di effetti collaterali, per molte persone con infezione da HIV è difficile mantenere un tale livello di aderenza alla prescrizione negli anni. Metodi di rilevazione dell'aderenza Non esiste un gold standard per la misurazione dell’aderenza. Non esiste pertanto un parametro certo verso cui paragonare tutti i metodi di rilevazione. La stima che il medico fornisce circa l'aderenza alla terapia di una persona sieropositiva è scarsamente attendibile. In diverse indagini effettuate, la stima del medico era difforme da ciò che il paziente riferiva in maniera anonima circa la propria aderenza. Il medico può sia stimare come aderente una persona che riporta di non esserlo, sia può verificarsi il contrario. Generalmente la correlazione fra l'opinione del medico e ciò che riporta il paziente è maggiore nelle strutture dotate di più attenzione e supporto alle problematiche psicologiche, comportamentali e sociali dell'utente. L'aderenza può essere indirettamente determinata attraverso la conta delle pillole o la registrazione delle date e della quantità di farmaci consegnati: si tratta di metodiche di una certa affidabilità ma poco pratiche e soprattutto poco sensibili. L’aderenza auto-riportata ha il vantaggio di essere un metodo semplice, poco costoso, accettabile sia dai pazienti sia dai medici. Essa può anche essere determinata con una semplice intervista al paziente. Tale metodo non è stato validato, ma è generalmente considerato di maggiore affidabilità qualora esista un buon rapporto medico-paziente e quando l'operatore sanitario non usi un tono od un atteggiamento inquisitori o giudicanti. L'aderenza riportata dal paziente può essere inoltre determinata mediante questionari sottoposti a validazione e non consegnati al medico curante, questo potrebbe, infatti, influenzare le risposte del paziente. La validità dell’aderenza auto-riportata mediante questionario è stata dimostrata da diversi studi. In generale la risposta del paziente è molto affidabile quando questo riporta di aver saltato delle dosi (il dato correla nei diversi studi con livelli di farmaco nel sangue, con la carica virale nei pazienti che hanno iniziato da poco la terapia e con le risposte virologiche ed immunologiche successive). Tuttavia, nei pazienti già pesantemente pretrattati, l’aderenza auto-riportata non è correlata all’HIV RNA plasmatico: quest'ultimo è, infatti, in una tale situazione molto influenzato dalla resistenza acquisita dal virus ai farmaci. L'affidabilità è inferiore, anche se non trascurabile, quando il paziente riferisce di essere stato aderente. Probabilmente tale affidabilità è correlata con i parametri che configurano un buon rapporto medico-paziente, quale la soddisfazione per l'assistenza ricevuta. Uno svantaggio della determinazione dell'aderenza, riportata dal paziente, è che la memoria di quest'ultimo è meno affidabile circa episodi di dosi saltate risalenti ad oltre una settimana prima della visita. Il metodo per la misurazione dell'aderenza dotato di maggiore affidabilità è probabilmente quello basato sui dispositivi elettronici di dispensazione dei farmaci (Medication Event Monitoring System, MEMS Caps). Questi consistono in flaconi contenitori di farmaci dotati di un tappo con rilevatore elettronico degli orari di apertura. Anche se tali dispositivi non presentano un'affidabilità assoluta (teoricamente si può aprire il tappo senza poi prendere il farmaco) essi sono stati ampiamente validati in diverse situazioni ed hanno il vantaggio di indagare l'aderenza in periodi relativamente prolungati. Essi presentano gli svantaggi di un relativo costo di gestione e di una scarsa praticità per il paziente. La misurazione della concentrazione di farmaci antiretrovirali allo scopo di determinare l'aderenza richiede una trattazione separata. Aderenza e farmacocinetica Misurare direttamente i farmaci nel plasma dei pazienti può essere considerato uno dei metodi più oggettivi a disposizione. Idealmente, tutti i farmaci in un'associazione andrebbero dosati. Tuttavia ciò può risultare complesso e soprattutto costoso in pazienti che assumono 3-5 e talora più antiretrovirali. I farmaci per i quali è stata accumulata una certa esperienza di correlazione tra livelli plasmatici e risposta clinica sono gli inibitori della proteasi (IP). Essi costituiscono spesso gli elementi più potenti della combinazione e, specialmente a causa del numero di compresse ed il timing di alcuni regimi, il farmaco di cui più facilmente capita di dimenticare una dose. Tuttavia, proprio la breve emivita plasmatica di alcune molecole rende complessa la scelta del momento del dosaggio. Quest'ultimo riflette inoltre solo l'assunzione delle dosi immediatamente precedenti. Tipiche misure farmacocinetiche sono rappresentate dalla concentrazione plasmatica minima (Cmin), definita come il livello plasmatico del farmaco immediatamente prima della successiva somministrazione ("predose" o "trough level" o "concentrazione di valle"); la concentrazione massima (Cmax), l'area sotto la curva di concentrazione/tempo (AUC). In un contesto di pratica clinica, ciascuna di queste misure è influenzata da diversi elementi: dall'aderenza allo schema prescritto ma anche dall'assorbimento della molecola, influenzabile a sua volta dall'interazione con altri farmaci, con il cibo o da variazioni interindividuali nella concentrazione e funzionalità di proteine di trasporto transmembrana, nonchè dalla rapidità di metabolizzazione del farmaco, a sua volta influenzabile da interazioni farmacologiche e da variabilità intra- ed interindividuali. Se il dosaggio del farmaco viene eseguito allo scopo di ottenere una valutazione dell'aderenza del paziente, l'unica misura possibile è quella della Cmin. Questo per due motivi pratici. Il primo è che l'orario di accesso ai prelievi ematici dei pazienti ambulatoriali o di day hospital corrisponde generalmente al momento immediatamente precedente l'assunzione del farmaco, il secondo è che tale sistema è quello che introduce il minore bias di rilevazione. Deve tuttavia essere stabilita come pratica di routine della clinica che, alla determinazione della carica virale, venga precedentemente richiesto alla persona di assumere la terapia solo dopo il prelievo e che questa venga informata della misurazione dei livelli di farmaco al momento stesso del prelievo. Andrà inoltre accuratamente registrato l'orario di assunzione dell'ultima dose del farmaco. Le concentrazioni plasmatiche di un farmaco riflettono prevalentemente la dose più recentemente ingerita e non provvedono necessariamente una misura di esposizione al farmaco a più lungo termine. Quindi, tali determinazioni sono più probabilmente in grado di rilevare una clamorosa mancanza di aderenza, mentre livelli più sottili di non aderenza potrebbero non essere in tal modo evidenziati. Il limite del saggio di quantificazione in rapporto al range di concentrazioni atteso è un elemento importante per la misurazione della Cmin. Nel caso dei farmaci a minore emivita, come ad esempio l'indinavir, che raggiunge in pazienti aderenti, con carica virale non determinabile, al termine dell'abituale intervallo di 8 ore approssimativamente 100 ng/mL, se il campione ematico viene raccolto oltre 10 ore dopo l'ultima dose a causa di un ritardo nella clinica, esiste il rischio che i livelli plasmatici del farmaco possano cadere al di sotto della soglia di quantificazione dei saggi. Possono pertanto verificarsi casi di "falsa positività" per non aderenza. Al contrario, la non aderenza auto-riportata (aver dimenticato “ieri” l'ultima dose) correla fortemente con Cmin particolarmente basse. Prevalenza Le indagini effettuate indicano come un'insufficiente aderenza alla terapia sia un problema di gran rilievo. La prevalenza è variabile in rapporto alle soglie di aderenza impiegate, ai metodi di rilevazione ed al tipo di popolazione analizzata. Ad esempio, in un gruppo di pazienti che presentavano fallimento alla terapia antiretrovirale, quindi una popolazione a maggiore probabilità di non aderenza, la prevalenza di soggetti con meno di 95% di aderenza auto-riportata raggiungeva il 40%. Fattori correlati a aderenza o non aderenza L’identificazione dei fattori correlati alla scarsa aderenza è utile per la pianificazione di programmi di intervento. Diversi studi hanno evidenziato i seguenti fattori come associati a minore aderenza: la dipendenza attiva da alcool o da droghe per uso endovenoso, la depressione e la presenza di altra comorbidità psichiatrica, la presenza di disturbi cognitivi, la presenza di alcuni effetti collaterali della terapia, il vivere senza una fissa dimora. La presenza dei suddetti fattori di rischio non è automaticamente associata ad una scarsa aderenza, così come la loro assenza non è automaticamente associata ad una buona aderenza. Tali problematiche specifiche richiedono tuttavia di essere identificate accuratamente per essere trattate in maniera idonea, anche allo scopo di migliorare l'aderenza alla terapia antiretrovirale. Interventi specifici volti a migliorare l'aderenza Uno dei principali motivi per cui i disturbi psichiatrici sono frequentemente associati a comportamenti di non aderenza è costituito dal mancato riconoscimento e trattamento dei disturbi stessi. Il trattamento appropriato delle condizioni depressive, mediante interventi farmacologici e psicoterapici combinati, ha mostrato di favorire il mantenimento di livelli adeguati di aderenza terapeutica e più in generale di contribuire al recupero di livelli migliori di qualità della vita. Le dipendenze attive da alcool o da farmaci illegali per uso endovenoso vanno adeguatamente trattate in stretta collaborazione con i servizi territoriali di competenza. Numerose strategie sono state poi proposte per migliorare l’aderenza terapeutica in presenza di disturbi cognitivi: fornire informazioni scritte in modo leggibile e semplice, fissare un momento della giornata dedicato a preparare i farmaci da assumere, associare l’assunzione con altri comportamenti consueti per il paziente, fare in modo che la terapia divenga parte integrante delle attività quotidiane, coinvolgere i conviventi o i familiari nell'assunzione della terapia. La rilevazione clinica degli effetti collaterali della terapia, facendo particolare attenzione ai sintomi soggettivi del paziente ed al peso che esso gli determina nel condizionare la propria vita quotidiana, vanno accuratamente individuati e trattati. Sono stati suggeriti diversi interventi specifici sull'aderenza del paziente, alcuni dei quali hanno dimostrato un'efficacia in termini di migliore controllo della carica virale: programmi intensivi di educazione del paziente sul management dell'assunzione delle pillole e sulle capacità di aderenza, programmi di discussione ed informazione su potenziali ostacoli all'aderenza, identificazione delle preferenze del paziente sulla base di intervalli delle dosi delle diverse terapie, numero di pillole, tipi di effetti collaterali previsti, sistemi di "reminder" mediante scatole per le pillole, sistemi di segnalazione acustici, segnalazione mediante messaggi SMS (MediMom), telefonate regolari da parte di personale dedicato. La maggior parte di tali sistemi si è dimostrato efficace nel migliorare il controllo della carica virale nel breve termine. Tuttavia la cessazione dell'intervento ha spesso coinciso con la perdita dell'aderenza guadagnata. Appare inoltre evidente come il tipo di intervento vada calibrato sulla singola persona, in base alle problematiche specifiche da essa presentate.